Сюжет игры достаточно запутанный. Главный герой – капитан Шепард. Он находится в центре борьбы со Жнецами – угрозой для всех разумных рас в космосе. Жнецы вторгаются на Землю, и Шепард вынужден искать помощь, подбирая на Марсе команду. Там же он натыкается на чертежи мощного оружия.

Для того, чтобы победить Жнецов, Шепарду необходимо заручиться поддержкой других рас в галактике. А для этого нужно уладить старые конфликты между ними. Также Шепард участвует в постройке нового оружия и занят поиском ресурсов для этого строительства. Впоследствии ему предстоит попасть на тайную базу «Цербера» и собрать все необходимые данные для его функционирования. В игре возможны три различные концовки.

В июне было предоставлено для бесплатной загрузки новое дополнение «Mass Effect 3: Extended Cut». Сюда вошел подробный рассказ о финальных событиях «Mass Effect 3» и анализ путешествия Шепарда, исходя из решений игрока. Также к концовкам игры добавляются дополнительные сцены и эпилог. Именно здесь становится понятно, что все решения игрока, выбор, сделанный им ранее, влияют на финал и имеют свои последствия.
Бесплатная загрузка дополнения возможна на «PlayStation 3», «Xbox 360» и «PC».